Retro Bio использует ИИ для разработки терапий, способных обратить вспять возрастные заболевания и старение.

Языковые модели и модели секвенирования белков можно обучать совместно.

Джо Беттс-Лакруа (Joe Betts-Lacroix) о Retro Bio и последних достижениях в области искусственного интеллекта.

Интервью Джо Беттс-ЛаКруа, опубликованное на сайте lifespan.io о компании Retro Biosciences и достижениях в области искусственного интеллекта которые позволяют создавать белки, временно превращающие обычные клетки в стволовые, что, по мнению компании, может обратить вспять процесс старения.

Retro Biosciences, один из самых перспективных стартапов в области долголетия, был основан около пяти лет назад предпринимателем в сфере высоких технологий Джо Беттсом-Лакруа при поддержке его друга Сэма Альтмана (Sam Altman), генерального директора OpenAI, который вложил в проект 180 миллионов долларов. Несмотря на внушительный бюджет, компания изначально позиционировала себя как динамичная и дерзкая организация со штаб-квартирой в переоборудованных контейнерах. Кроме того, она смело взялась за реализацию сразу нескольких масштабных идей.

С тех пор ситуация немного стабилизировалась. Сейчас Retro разрабатывает четыре основные программы, три из которых связаны с перепрограммированием клеток. Этим и объясняется громкая новость, которая произвела фурор в прошлом месяце и продемонстрировала связь компании с OpenAI: с помощью специальной модели искусственного интеллекта на основе архитектуры GPT ученые Retro смогли скорректировать некоторые из существующих факторов перепрограммирования (или создать новые, в зависимости от того, как они определены), значительно повысив эффективность перепрограммирования. Мы поговорили с Джо об этом важном анонсе и других интересных темах, связанных с Retro.

Ваш личный путь в сфере изучения долголетия — один из самых интересных, что я когда-либо видел. Я хотел спросить, как вы относитесь к борьбе со старением и продлению здоровой и полноценной жизни человека, а также что привело вас на этот путь.

- Я думаю, что в какой-то скрытой форме, как технолог, я был склонен к мысли о том, что должен быть какой-то способ взаимодействия с биологическими процессами, объясняющими, как и почему тела разрушаются. Но, исходя из моего предыдущего опыта, эта мысль оставалась скрытой, потому что мне казалось, что такого подхода не существует. Биология казалась невообразимо сложной, и казалось, что с этим ничего нельзя поделать.

Каждый раз, когда начиналась дискуссия или появлялись сторонники какого-либо способа улучшить здоровье, находилось столько же людей, которые приводили противоположные аргументы, и разрешить эти противоречия было невозможно. Одни говорили: «Нужно есть продукты с низким содержанием жира», а другие возражали: «Нет, нужно есть продукты с низким содержанием сахара или белка». Если следовать всем этим правилам, то в итоге ничего не останется.

Потом я совершенно случайно прочитал книгу настоящего биолога, специализирующегося на вопросах старения, Роя Уолфорда (Roy Walford), которого, к сожалению, уже нет с нами. Это было примерно в 2008 или 2009 году. Он открыл мне глаза на то, что существуют надежные способы сбора данных о влиянии различных вмешательств на сложные организмы, такие как млекопитающие и люди. В случае с людьми можно отделить сигнал от шума — к шуму также относится множество людей, которые что-то утверждают, — с помощью рандомизированных контролируемых клинических испытаний с использованием плацебо и предварительных гипотез.

Это навело меня на мысль: «Ого, вот это настоящая наука. Эксперименты на животных можно сравнить с исследованиями на людях по целому ряду физиологических параллелей, когда небольшие изменения в организме животного могут существенно повлиять на продолжительность его жизни».

Потом я какое-то время работал с ребятами из Halcyon Molecular, и многие из них тоже интересовались биологией старения. Это было одной из глубинных причин, по которым они стремились к более точному секвенированию ДНК. Независимо от того, насколько убедительны их доводы о том, что это может существенно повлиять на лечение возрастных заболеваний, эта тема пробудила интерес у многих.

В какой-то момент я решил: «Погодите, мы как общество действительно должны что-то с этим сделать». Через пару лет после прочтения книги Уолфорда я решил основать некоммерческий фонд.

И это произошло через несколько лет после того, как вы продали свою компанию и попытались уйти на покой?

- Да, я как бы экспериментировал с мыслью: «А что, если я просто буду кайфовать вечно?» А потом подумал: «Ну, вечно — это не так уж и долго». Глупо сидеть сложа руки, пока люди умирают от возрастных болезней, и, может быть, я мог бы хоть что-то изменить.

В то время главным ощутимым шагом, который я мог предпринять, было создание некоммерческой организации под названием Health Extension Foundation и начало просветительской деятельности в Кремниевой долине, где я тогда жил. В то время в публичном пространстве царила атмосфера, в которой люди пытались продавать витаминные кремы и всякую ерунду, которая приносила прибыль, но не имела под собой серьезных доказательств.

Я хотел просвещать людей в Кремниевой долине, потому что именно оттуда исходит множество перемен в мире, а это мои люди. Поэтому я начал проводить серию лекций, приглашая ведущих специалистов в области биологии старения, чтобы они выступали перед сотней или двумя сотнями заинтересованных слушателей. Так я и набрал обороты.

А еще была связь с Y Combinator и Сэмом Альтманом, верно?

- В каком-то смысле я был связан с Y Combinator дважды. Первый раз — примерно в то время, когда я читал Уолфорда. Я был частью этого закрытого сообщества хакеров-технарей и познакомился с парнем, который привез самоходный моноцикл. Я ездил на моноцикле из Гарварда в Массачусетский технологический институт, потому что жил на Гарвард-сквер и учился в аспирантуре в Массачусетсе. Моноцикл был очень удобным и веселым средством передвижения. Поэтому он меня, естественно, заинтересовал. Этот парень, Тревор Блэквелл, собрал самобалансирующийся самокат — по крайней мере, он позаботился о том, чтобы передняя и задняя оси были сбалансированы.

Мы просто немного потусовались. Он работал над роботами, а потом я начал заниматься продлением срока службы аккумуляторов и рассказал ему об этом. Он спросил: «Почему бы тебе не использовать Y Combinator в качестве площадки для проведения этих публичных мероприятий?» Так я и делал примерно первые полгода существования фонда. Потом мероприятия стали слишком масштабными для Y Combinator, и я начал искать другие площадки на полуострове и в Сан-Франциско, чтобы проводить их там каждый месяц. Позже Джаред Фридман пригласил меня стать его партнером на неполную ставку, и так я познакомился с Сэмом.

Как вы думаете, Сэм тоже увлечен идеей продления жизни или для него это просто инвестиция?

- Его определенно интересовали предприниматели, которые занимались значимыми для биологии вещами. Когда я работал в Y Combinator, мы с ним и Мэттом Крисилоффом создали экспериментальную программу под названием YC Bio. Мы пытались адаптировать модель Y Combinator к биологии, которая развивается медленнее — за три месяца не совершишь революцию. Поэтому у нас было больше времени на демонстрацию, больше денег, больше доли в обмен на больше денег, а также мы предоставляли помещения для лабораторий. Очевидно, что на тот момент он был заинтересован.

После того как мы оба ушли из Y Combinator, мы часто обсуждали потенциальные биотехнологические проекты. А после продажи моей второй компании он сказал: «Отлично, приходи на ужин!» Мне потребовалось несколько месяцев, чтобы понять, какую именно компанию я хочу создать. То, что впоследствии стало Retro, начало функционировать только в 2021 году.

Давайте перейдем к недавним событиям. В конце этого года у вас запланировано первое испытание молекулы, которая, как предполагается, поможет обратить вспять болезнь Альцгеймера за счет улучшения аутофагии. Не могли бы вы рассказать об этом?

- Да, это небольшая молекула, которая хорошо усваивается при пероральном приеме и проникает через гематоэнцефалический барьер. Она восстанавливает процесс аутофагии, который часто нарушается в стареющих клетках, перегруженных внутренними отходами.

Он действует по довольно универсальному механизму, и мы показали, что он улучшает косвенные молекулярные маркеры при множестве заболеваний, связанных с накоплением веществ. Мы решили начать с семейной формы болезни Альцгеймера. Я понимаю, что это очень смелый шаг, но мы — относительно хорошо финансируемая и амбициозная биотехнологическая компания, которая может себе такое позволить. Так что мы идем на это.

Как и многие другие компании, вы планируете проводить испытания в Австралии. Почему эта страна стала таким популярным местом для тестирования?

- В Австралии есть много всего замечательного, помимо того, что перелет туда занимает много времени. Австралийское правительство решительно настроено создать в стране динамичную экосистему исследований и разработок. Один из способов добиться этого — предоставлять налоговые льготы компаниям, занимающимся исследованиями и разработками. Это создает финансовые стимулы для переезда в страну, что и побуждает людей ее изучать.

Но потом, когда вы начинаете общаться с людьми, которые занимаются там исследованиями и разработками, вы понимаете, что у них очень авантюрная и целеустремленная натура. Нормативно-правовая база очень эффективна, особенно для проведения ранних стадий испытаний низкомолекулярных соединений. Все очень гладко, без лишних сложностей и практично. Как ни странно, здесь больше возможностей для клинических исследований на людях, чем в Кремниевой долине.

Насколько я понимаю, трое из четырех ваших кандидатов специализируются на перепрограммировании клеток. Получается, Retro фактически стала компанией по перепрограммированию? Это ваша главная ставка?

- Так или иначе, да, мы в этом уверены. У нас есть программа частичного перепрограммирования, которая еще не готова к клиническому применению, а также две клинические программы, в которых используется полное перепрограммирование. Это очень перспективно, потому что позволяет добиться практически полного омоложения, в зависимости от того, как измеряется возраст клетки. При большинстве методов полного перепрограммирования до состояния индуцированных плюрипотентных стволовых клеток [ИПСК] достигается практически полное омоложение.

Во что вы верите больше: в частичное перепрограммирование in vivo или в полное перепрограммирование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток in vitro?

- Трудно сказать, что меня радует больше всего. Это все равно что спросить: «Кого из своих детей я люблю больше всех?» Проблема полного перепрограммирования заключается в том, что его можно применить лишь к нескольким типам клеток. Чтобы дифференцировать их обратно во взрослый тип клеток, нужен полный контроль над клеточной средой. Таким образом, огромный недостаток этого метода в том, что его нельзя применить in vivo. Он работает только с диссоциированными клетками, которые превращаются в отдельный тип клеток, а не в структурированную ткань. С точки зрения борьбы с возрастными заболеваниями этот метод может быть эффективен только для клеток, которые можно вернуть в организм в виде отдельных клеток.

Так что это значительно сужает круг задач. Я в восторге от этого, потому что мне нравится идея полного омоложения и возможность действовать по принципу редукционизма, шаг за шагом контролируя всю среду. Но хотелось бы, чтобы было больше типов клеток, которые поддаются такому воздействию. Сейчас мы работаем с двумя наиболее жизнеспособными и важными, на наш взгляд, типами: гемопоэтическими стволовыми клетками [ГСК] и микроглией.

К счастью, благодаря опыту лечения лейкемии, а также аутологичной трансплантации костного мозга при лимфоме или миеломе и аллогенной трансплантации при различных видах лейкемии, в медицинском сообществе научились успешно заменять гемопоэтические стволовые клетки. Это хорошо отработанный метод. Но если говорить о сотнях типов клеток в других частях тела, то, на мой взгляд, частичное перепрограммирование — это огромный потенциал. Просто это сложнее и запутаннее.

Поэтому вы сейчас отложили эту программу в долгий ящик?

- Да, она работает вне клинического контекста. В тот момент, когда мы говорим: «Ну что ж, пора в клинику», программа переходит в совершенно иной режим работы. Для этого нужны стандартные показания к применению, все эти меры контроля качества, доклиническая проверка безопасности, методы измерения эффективности, организация производства в соответствии с правилами надлежащей производственной практики, работа с регулирующими органами — все это требует совершенно иного подхода и огромного объема работы.

А теперь к важным новостям. Вы только что объявили о прорыве в области модели на основе ChatGPT, которая значительно повысила эффективность перепрограммирования. Это очень интересно. Не могли бы вы рассказать об этом подробнее?

- Да, я уже давно придерживаюсь мнения, что биология слишком сложна для того, чтобы человек мог разобраться в ней самостоятельно, по крайней мере в общих чертах. Конечно, есть много простых задач, особенно связанных с отдельными мишенями или путями, где можно нарушить взаимодействие между белками и добиться положительного эффекта при лечении конкретного заболевания. Но я думаю, что таких задач не так много.

Синдромы возрастной дегенерации часто представляют собой сложные нарушения, о которых людям сложно даже подумать. В любой момент времени человек может держать в голове информацию о нескольких генах, но если добавить к этому взаимодействие шестого гена с третьим и пятым, а также подавление активности второго и четвертого генов, то сеть становится слишком большой, чтобы человек мог в ней разобраться. И тогда люди говорят: «А можно мы вернемся к обсуждению терапии, нацеленной на один ген или одну мишень?»

Я подумал — и надеюсь, что меня поправят люди поумнее меня, — что существует эволюционная предвзятость в отношении заболеваний, поражающих одну конкретную цель. Существует концепция антагонистической плейотропии, согласно которой эволюция довольно успешно отсеивает заболевания, которые проявляются в более раннем возрасте и мешают размножению. Эволюция особенно хорошо справляется с тем, чтобы внести одну мутацию и посмотреть, какой репликатор приживется лучше всего. С точки зрения комбинаторики, эволюция с меньшей вероятностью попытается провести эксперимент, если он требует одновременного внесения множества изменений в несколько генов. Поэтому я думаю, что эволюция постоянно исправляет эти одноцелевые заболевания, и к концу жизни у нас остаются лишь беспорядочные, отвратительные сочетания многогенных комбинаций, которые начинают разрушаться.

Я полностью согласен с тем, что искусственный интеллект может быть полезен в биологии. По сути, вы переобучили большую языковую модель на всех видах тщательно отобранных биологических данных, и результаты оказались потрясающими.

В последнее время большой популярностью пользуются большие языковые модели, но они работают с последовательными типами данных, такими как текст. Последовательность аминокислот в белке — это последовательный тип данных, по сути эквивалентный последовательности ДНК, но он немного ближе к реальной функции белка, так что на этом уровне можно добиться большего. Смысл в расположении аминокислот в белке аналогичен смыслу в тексте, так почему бы не обучить модель на этом?

- Идея заключалась в том, что нам не нужно обучать модель с нуля, потому что большая часть информации о белках закодирована на английском языке. Если мы обучим языковую модель совместно с моделью, основанной на белковых последовательностях, то сможем собрать информацию из научных статей и баз данных с аннотациями, где люди приложили немало усилий, чтобы описать функции и взаимосвязи белков. Мы провели несколько итераций, а также создали набор оценочных функций, которые позволяют быстрее понять, начинает ли система, которую мы обучаем, генерировать структуры, похожие на функциональные белки, которые действительно могут сворачиваться. Это помогло нам найти разные способы обучения.

А ваша идея использовать его для улучшения факторов перепрограммирования была довольно остроумной.

- Что ж, мы и так уже помешаны на этих белках. Сама модель была независимой и не была привязана к факторам транскрипции или факторам Яманаки; мы использовали ее для решения множества других задач. Но почему бы не начать с этих белков? Мы провели массу экспериментов по перепрограммированию и разработали всевозможные показатели и методы анализа.

Кроме того, это, как правило, белки, с которыми довольно сложно взаимодействовать с помощью традиционных инструментов, поскольку они содержат большие неупорядоченные участки, и к ним нельзя подходить с точки зрения полностью структурированного подхода. Мы просто решили попробовать и посмотреть, что получится. Мы не ожидали, что они так быстро заработают.

Но так и было. Вы, по сути, решили одну из самых больших проблем перепрограммирования — низкую эффективность.

- Да, мы в восторге от того, что они оказались такими функциональными. Их функциональность настолько улучшилась, что теперь они используются в нашей последней заявке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для одного из продуктов, которые мы выводим на рынок. Мы проверили их по всем параметрам, которые только могли придумать, чтобы убедиться, что из них действительно получаются полноценные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Мы задавались вопросом: «Может, с ними что-то не так?» Казалось, что это слишком хорошо, чтобы быть правдой. Итак, мы проверили их на соответствие всем критериям качества, которые используются для оценки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, и они оказались идеальными.

Я также заметил, что модель фактически создала совершенно новые белки. Вы называете их усиленными факторами, но модель изменила 20–30 % последовательности. Насколько нам известно, это могут быть новые антигены. Кроме того, модель — это «черный ящик», то есть мы не знаем, как она сделала то, что сделала. Что вы думаете по этому поводу? Видите ли вы потенциальные проблемы с безопасностью и иммуногенностью?

На самом деле в некоторых случаях этот показатель достигает 80%. Думаю, я уже смирился с мыслью, что мы не всегда будем понимать, как работает искусственный интеллект. В какой-то момент мы станем сторонними наблюдателями за развитием науки. Так что я готов смириться с тем, что мы не всегда будем понимать, как он все это делает, в обмен на новые возможности для создания невероятно человечных вещей.

С точки зрения иммуногенности это, безусловно, вызывает опасения. Безусловно, самый безопасный способ — использовать эти исходные белки в клетках вне организма, где они не подвергаются воздействию системной иммунной системы. Сложнее будет, если мы захотим использовать их для создания терапевтических белков, циркулирующих в организме. До тех пор, пока мы не научимся дополнительно модифицировать внешнюю поверхность белков, чтобы создать своего рода критерий «человечности» — над чем мы активно работаем, — использовать их в качестве случайных терапевтических белков будет сложнее.

Есть ли у вас идеи, как еще больше ускорить этот процесс, например с помощью роботизированных лабораторий для генерации и проверки данных?

- Я думаю, что это произойдет само собой. В последнее время люди проявляют огромный интерес ко всему, что связано с робототехникой, и мы находимся в точке экспоненциального роста в этой сфере. Взлет популярности искусственного интеллекта — явный сигнал о том, что теперь мы можем создавать неглупых роботов. Раньше это демотивировало: можно было создать отличного робота, но он просто стоял бы и не знал, что делать. Но теперь он будет знать, что делать. Мы видим, что в робототехнику, которой будет управлять искусственный интеллект, вкладываются миллиарды долларов.

Что касается робототехники до появления искусственного интеллекта, то в Retro мы многое делаем в этом направлении. Мы поддерживаем экосистему с открытым исходным кодом под названием PyLabRobot, которая позволяет объединять различные лабораторные приборы в кластеры, способные выполнять сложные рабочие процессы быстрее и точнее, чем люди. Лучше использовать человеческий мозг для разработки следующего эксперимента, чем заставлять людей выполнять предыдущий.

Мы заметили, что ChatGPT неплохо справляется с написанием кода для PyLabRobot, и это здорово. Это захватывающая перспектива. ИИ сможет выполнять больше действий, которые позволят ему генерировать больше данных для самосовершенствования, а значит, выполнять еще больше действий. Мы рады, что стали частью одного из таких циклов обратной связи.

Это подводит меня к последнему вопросу. Вы основали Retro с целью увеличить продолжительность здоровой жизни человека на 10 лет. Изменились ли ваши амбиции и сроки достижения цели за последние пять лет, особенно теперь, когда вы используете такие инструменты, как большие языковые модели, о которых мы даже не подозревали?

- Я не решаюсь предсказывать будущее, потому что такие прогнозы обычно оказываются неверными. Нам приходится проводить клинические испытания, а это значит, что мы не разбираемся в биологии. У нас может быть идея, и мы можем считать, что она хороша, но потом ее нужно опробовать на людях, а по меньшей мере 80% клинических испытаний заканчиваются неудачей. На мой взгляд, это значит, что не стоит воспринимать всерьез тех, кто с уверенностью предсказывает будущее.

Но я могу сказать, что, если все пойдет по плану, наш первый препарат должен появиться в продаже и стать доступным для назначения врачами примерно к концу 2020-х годов. Вопрос в том, насколько мы сможем увеличить продолжительность здоровой жизни, если добьемся значительных успехов в борьбе с болезнью Альцгеймера, но я думаю, что это возможно. Из-за особенностей нормативно-правового регулирования нам приходится продумывать все с точки зрения назначения препаратов при конкретных заболеваниях.

Тем временем мы будем действовать в рамках существующих ограничений регулирующей системы, которая существует не просто так и во многих отношениях довольно разумна. На данный момент она почти не замедляет нашу работу. Ограничения и процедуры, которые сейчас требуются от типичного органа здравоохранения, не кажутся мне чрезмерными.

Все руководители моих программ применяют эвристику, которую они называют «дочь-тест». Суть в том, что если бы у вашей дочери было это заболевание и вы делали бы для нее лекарство Retro, какие бы тесты вы провели? Пропустили бы вы шестимесячный тест на иммуногенность для этого конкретного препарата и сразу ввели бы его в вену? Или все же провели бы тест? Когда люди закатывают глаза по поводу того, что FDA заставляет нас проводить тест, я такой : “Хорошо, сначала я хочу увидеть ваш список того, что, по вашему мнению, действительно важно”. А затем я собираюсь сравнить его со списком FDA и – о, посмотрите на это. По большому счету, они практически одинаковы.

Источник:lifespan.io 02.10.2025.