Новое исследование раскрывает механизм молекулярной машины доставки клетками полезного «груза».

Исследователи обнаружили ранее неизвестный «крючкообразный» домен в хвосте моторного белка кинезина-2, который объясняет, как эти молекулярные машины выбирают нужный груз внутри клеток. С помощью криоэлектронной микроскопии и моделирования команда составила карту атомной структуры домена HAC и показала, как он связывает адапторные белки и груз, формируя высокоспецифичный интерфейс распознавания. Исследование также выявило параллели между этой архитектурой связывания груза и архитектурой других семейств молекулярных моторов, что указывает на их общую биологическую структуру. Эти результаты проливают свет на молекулярную логистику клеточного транспорта и открывают новые возможности для изучения взаимодействия моторов и грузов при заболеваниях.

На протяжении десятилетий учёные знали, что моторные белки, такие как кинезин-2, перемещают жизненно важные грузы по микротрубочковым «магистралям» внутри клеток. Но как эти молекулярные транспортные средства распознают нужный груз и связываются с ним, оставалось загадкой. Новое исследование даёт ключ к разгадке этой головоломки, раскрывая структуру хвоста кинезина-2 на атомном уровне и его взаимодействие с грузами и адапторными белками.

Исследователи показали, что домен HAC специфически связывается с областью повторов ARM белка APC, который является белком-супрессором опухолей и участвует в транспорте РНК в нейронах.

Это исследование, проведённое профессором Нобутакой Хирокавой (Nobutaka Hirokawa) из Университета Джунтендо совместно с доктором Масахидэ Киккавой (Dr. Masahide Kikkawa) из Токийского университета, доктором Сюгуан Цзяном (Dr. Xuguang Jiang), постдокторантом Японской службы научных пособий, доктором Радостином Даневым (Dr. Radostin Danev) из Токийского университета и господином Сотаро Ичиносе (Mr. Sotaro Ichinose) из Университета Гунма, было опубликовано в Science Advances 24 октября 2025 года.

С помощью криоэлектронной микроскопии и моделирования молекулярной динамики учёные реконструировали структуру гетеротримерного комплекса кинезина-2 (KIF3A/KIF3B/KAP3), связанного с грузовым белком аденоматозного полипоза толстой кишки (APC). Они обнаружили уникальный структурный элемент в хвостовой части KIF3A и KIF3B (так называемый крючкообразный адаптерный и связывающий груз (HAC) домен), который действует как молекулярный «крючок», позволяя мотору собирать адаптеры и распознавать груз с высокой точностью.

- Наше исследование выявило ранее неизвестный „крючкообразный“ структурный элемент — домен HAC — в хвосте моторного белка кинезина-2», — сказал профессор Хирокава. - Этот домен действует как молекулярный „соединитель“, который позволяет двигателю правильно распознавать и транспортировать свой груз внутри клеток.

Домен HAC состоит из конструкции «спираль — β-шпилька — спираль» (H-βh-H), который образует каркас для адапторного белка KAP3 и грузового белка APC. Исследование выявило четыре различных интерфейса связывания между KIF3 и KAP3, при этом KIF3A играет доминирующую роль в распознавании груза.

Исследователи также обнаружили, что структура HAC/KAP3 напоминает архитектуру связывания груза с другими моторными белками, такими как динеин и кинезин-1, что указывает на наличие общей системы распознавания.

- Это открытие стало результатом десятилетий исследований нашей лаборатории, которая в 1980-х и 1990-х годах впервые определила и описала полное семейство моторных белков кинезинов у млекопитающих, а позже выяснила, как эти молекулярные «транспортные средства» перемещаются по цитоскелетным «магистралям» клетки», — сказал профессор Хирокава. - Хотя мы уже давно знаем, как работают эти двигатели, оставалось загадкой, как они определяют, что именно нужно перевозить. Наши новые открытия позволяют впервые на атомном уровне изучить этот „логистический код“ клеточного транспорта — молекулярные правила, которые позволяют каждому двигателю распознавать и доставлять свой конкретный груз с поразительной точностью.

Команда учёных подтвердила свою структурную модель с помощью кросс-линкинга, масс-спектрометрии, биохимии и нейробиологии. Они показали, что домен HAC специфически связывается с областью повторов ARM в APC — белке-супрессоре опухолей, участвующем в транспорте РНК в нейронах. Примечательно, что KIF3A обеспечивает большую часть энергии связывания, а KIF3B играет роль структурной поддержки.

- Нарушения внутриклеточного транспорта связаны с различными заболеваниями человека, в том числе с нейродегенеративными заболеваниями, нарушениями развития нервной системы и цилиопатиями», — сказал профессор Хирокава. - Понимание того, как моторные белки точно распознают и доставляют свои «грузы», обеспечивает молекулярную основу для разработки новых диагностических и терапевтических подходов.

В исследовании также подчёркивается потенциал для разработки лекарств, воздействующих на взаимодействие между мышцами и грузом, а также для создания искусственных транспортных систем, имитирующих биологическую логистику.

Однако авторы отмечают, что некоторые участки белкового комплекса остаются неразрешёнными из-за структурной гибкости, и для изучения разнообразия грузов и механизмов регуляции необходимы дальнейшие исследования.

Мультяшное изображение и анализ консервативности соединения «ножка-хвост» в гетеродимере KIF3. Эта область состоит из спирали «спираль-спираль» на конце ножки и N-концевого мотива H-βh-H в хвосте. Анализ консервативности показывает, что KIF3A в этой области более консервативен, чем KIF3B (внизу). (B) Гидрофобность поверхности (вверху) и электростатические свойства (внизу) соединения «ножка-хвост» в KIF3.

Выводы

Это исследование — важный шаг на пути к расшифровке системы клеточного транспорта и пониманию того, как в нейронах происходит доставка грузов с помощью молекулярныхмашин. Исследование показывает, как двигатели кинезин-2 распознают и связывают свой груз с помощью недавно открытого структурного элемента в их хвосте, называемого доменом HAC. Домен HAC (крючковидный адаптер и связывающий груз домен) представляет собой схему «спираль — β-шпилька — спираль», который образует каркас для адапторного белка KAP3 и грузового белка APC. Понимание того, как моторные белки выбирают «груз», может привести к разработке новых методов лечения заболеваний, связанных с нарушением внутриклеточного транспорта, в том числе нейродегенеративных заболеваний и нарушений развития.

Источник: ScienceAdvances 24.10.2025