Открыт ключевой механизм старения мозга

Результаты исследования команды из Стэнфордского университета предлагают новые возможности для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция и болезнь Паркинсона. Теперь ученые лучше понимают фундаментальные молекулярные принципы старения, поэтому могут разработать целевые и эффективные методы лечения.

Для стареющего мозга характерен ряд молекулярных и клеточных изменений, известных как признаки старения. Среди них особое внимание уделяется нарушению белкового гомеостаза (протеостаза), которое проявляется в снижении клиренса и повышении уровня повреждения и агрегации белков. Это может быть связующим звеном между старением мозга и нейродегенеративными заболеваниями, для которых также характерна агрегация белков. Примечательным явлением при старении мозга является потеря соответствия между уровнями мРНК и белков, когда возрастные изменения мРНК не обязательно приводят к пропорциональным изменениям уровней белков.

Известно, что старение и нейродегенерация нарушают выработку функциональных белков в клетках — этот процесс называется «протеостаз», или белковый гомеостаз. В частности, клетки головного мозга страдают от нарушений протеостаза, которые связаны с накоплением белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях. В новом исследовании, опубликованном 30 июля в Science, учёные из Стэнфорда описали каскад событий, который приводит к снижению протеостаза в стареющем мозге.

Результаты исследования, проведённого на бирюзовой карликовой гуппи, закладывают основу для разработки методов лечения, которые помогут бороться с нейродегенеративными заболеваниями и предотвращать их, а также с постепенным снижением умственных способностей, с которым мы все однажды столкнёмся. 

— Мы знаем, что с возрастом многие процессы становятся менее функциональными, но мы на самом деле не понимаем фундаментальных молекулярных принципов старения, — говорит автор исследования Джудит Фридман (Judith Frydman), заведующая кафедрой Дональда Кеннеди в Школе гуманитарных и естественных наук Стэнфордского университета. — Наше новое исследование начинает давать механистическое объяснение феномену, который часто наблюдается при старении, — усилению агрегации и дисфункции в процессах синтеза белков. 

Описание проблемы

Бирюзовая рыба-бабочка, Nothobranchius furzeri, — это яркая рыбка, которая приспособилась к жизни в эфемерных пресноводных водоёмах африканской саванны. У рыб-бабочек, самых короткоживущих позвоночных, выведенных в неволе, по мере взросления возникает множество проблем, и они представляют собой отличную модель ускоренного старения. Изучать причины и механизмы старения мозга у более долгоживущих животных, таких как мыши, было бы сложнее.

Чтобы сделать своё новое открытие, исследователи провели комплексное изучение протеостаза в мозге стареющих рыб-бабочек. Они сравнили молодых, взрослых и старых рыб-бабочек. Они изучили различные факторы, влияющие на выработку белка, такие как концентрация аминокислот, уровни транспортной РНК, матричной РНК (мРНК), белков и многое другое. 

В клетках протеостаз поддерживает баланс между синтезом и деградацией белков, а также предотвращает агрегацию белков — образование вредных скоплений белков, которые могут возникать в результате ошибок в сворачивании белков. Нарушение протеостаза и агрегация белков являются частью ряда молекулярных и клеточных изменений, которые относят к признакам старения. Протеостаз привлекает внимание как вероятная связь между старением мозга и нейродегенеративными заболеваниями, связанными с агрегацией белков, такими как болезнь Альцгеймера.

Лаборатория Фридмана исследует, как клетки достигают протеостаза, и ранее фокусировалась на том, как старение влияет на протеостаз в простых моделях старения, представленных дрожжами и круглыми червями. Новое исследование подтверждает, что процессы старения, наблюдаемые в этих простых организмах, отражают процессы старения у более сложных позвоночных, таких как рыба–киллиф и человек.

«С возрастом на многих уровнях — на механическом, клеточном и органном — возникают необъяснимые проблемы, но все эти процессы объединяет то, что они связаны с белками, — говорит Фридман. — Это исследование подтверждает, что с возрастом в центральном механизме, отвечающем за выработку белков, начинаются проблемы с качеством».

В конечном счёте команда обнаружила нарушение на определённом этапе синтеза белка, который называется элонгацией трансляции. На этом этапе рибосома выполняет свою роль клеточного механизма, ответственного за преобразование мРНК в белки, перемещаясь вдоль мРНК и добавляя аминокислоты одну за другой. В стареющем мозге рыб исследователи зафиксировали столкновения и остановки рибосом, что приводило к снижению уровня белков и их агрегации.

«Наши результаты показывают, что изменения в скорости перемещения рибосом вдоль мРНК могут оказывать существенное влияние на гомеостаз белков, а также подчёркивают важность «регулируемой» скорости элонгации трансляции различных мРНК в контексте старения», — сказал Джэ Хо Ли (Jae Ho Lee), соавтор статьи, работавший над ней в качестве постдокторанта в лаборатории Фридмана. Сейчас он является доцентом в Университете Стоуни-Брук.

Это открытие помогло пролить свет на ещё одну загадку старения. Одним из признаков старения у всех организмов, включая человека, является так называемое «разделение белков и транскриптов». При этом явлении изменения в уровне некоторых мРНК больше не коррелируют с изменениями в уровне белков у пожилых людей. Новое исследование показывает, что изменения в синтезе белков, в том числе в рибосомах, могут объяснить «разделение белков и транскриптов». Поскольку многие из затронутых белков участвуют в поддержании целостности генома, эти новые наблюдения объясняют, почему эти процессы замедляются с возрастом.

«Тот факт, что процесс выработки белка с возрастом становится менее точным, объясняет, почему все остальные процессы с возрастом начинают давать сбои, — сказала Фридман. — И, конечно, ключ к решению проблемы — понять, почему она возникла. Иначе вы будете действовать вслепую».

Будущие исследования старения

На следующем этапе исследователи изучат, как дисфункция рибосом, которую они определили как ключевую причину нарушения протеостаза, может способствовать развитию возрастных нейродегенеративных заболеваний у людей. Они также хотят выяснить, может ли воздействие на эффективность трансляции или контроль качества рибосом в процессе лечения восстановить протеостаз в клетках мозга и даже замедлить снижение когнитивных функций, связанное со старением.

- Эта работа позволяет по-новому взглянуть на биогенез, функции и гомеостаз белков в целом, а также открывает новые потенциальные мишени для лечения заболеваний, связанных со старением, — сказал Ли.

Кроме того, исследовательская группа изучает причины снижения когнитивных функций с возрастом и то, как модуляция этих процессов может влиять на продолжительность жизни различных видов.

Источник:  Science. 31.07.2025.