Основные подходы к замедлению старения могут быть ошибочными

https://newatlas.com/aging/epigenetic-reverse-aging-mutation-theory-longevity/

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего поставили под сомнение один из ключевых методов борьбы со старением. Их исследование показывает, что эпигенетические изменения, которые пытаются обратить вспять такие биотехнологические компании, как Altos Labs, могут быть лишь следствием, а не причиной старения. Основной фактор, по мнению исследователей, — накопление соматических мутаций в ДНК. Это открытие не только ставит под вопрос эффективность многомиллиардных инвестиций в удаление эпигенетических маркеров, но и меняет сам взгляд на старение: вместо запрограммированного процесса оно оказывается хаотичным накоплением случайных изменений в клетках.

В конце 2021 года миллиардер российского происхождения Юрий Мильнер собрал самых известных учёных современности в своём роскошном особняке в Калифорнии стоимостью 100 миллионов долларов. Темой обсуждения было замедление старения. Можно ли перепрограммировать наши клетки, чтобы они стали моложе? И, что, возможно, важнее всего для стареющего миллиардера, как быстро можно разработать эту технологию?

Необычное событие привело к созданию Altos Labs, биотехнологического стартапа, стремящегося разработать средство против старения, способное продлить жизнь человека. К следующему году Altos Labs привлекла около 3 миллиардов долларов финансирования, в том числе от Джеффа Безоса (Jeff Bezos). Одно из ключевых направлений исследований, которым занимается лаборатория Altos, — это замедление старения путём удаления эпигенетических маркеров, которые накапливаются в клетках с течением времени. Основываясь на знаковых открытиях Синъя Яманаки (Shinya Yamanaka) в 2006 году, идея заключается в том, что с помощью четырёх ключевых белков можно вернуть клетку в эмбриональное состояние, по сути удалив все биомаркеры старения.

Новое исследование, проведённое группой биологов и эпидемиологов из Калифорнийского университета в Сан-Диего, ставит под сомнение эту основную концепцию многих исследований в области борьбы со старением. Полученные результаты позволяют предположить, что сосредоточение внимания на изменении эпигенетических маркеров может быть неправильным подходом к борьбе со старением, а конкурирующая гипотеза о взаимосвязи между старением и мутациями ДНК может быть более эффективным подходом. «Крупные исследовательские институты и компании делают ставку на то, что эпигенетические часы можно повернуть вспять, чтобы обратить вспять последствия старения, но наше исследование показывает, что это может быть лишь лечением симптома старения, а не его первопричины", — объясняет Трей Айдекер (Trey Ideker), соавтор нового исследования. — Если мутации действительно являются причиной наблюдаемых эпигенетических изменений, этот факт может кардинально изменить наш подход к борьбе со старением в будущем».

В исследовании рассматривается так называемая теория эпигенетических часов. На протяжении десятилетий учёные наблюдали, что с возрастом в ДНК накапливаются химические изменения. Эти изменения происходят в процессе, называемом метилированием ДНК. По сути, это механизм, при котором к участкам ДНК добавляются метильные группы, по сути включающие или выключающие ген.

В 2011 году генетик Стив Хорват (Steve Horvath) вместе с группой исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе разработал систему, которая могла точно определять биологический возраст человека на основе нескольких маркеров метилирования ДНК в крови. Эта система получила название «эпигенетические часы Хорвата» и была представлена как всеобъемлющая теория старения. Эти эпигенетические маркеры в ДНК были не просто следствием старения клеток, а движущей силой целого ряда возрастных нарушений в клетках. По сути, эта эпигенетическая дисрегуляция экспрессии генов лежит в основе эффекта домино, который влияет на клеточные функции и другие дегенеративные процессы. Таким образом, в основе многих современных исследований в области борьбы со старением лежит стремление обратить вспять или устранить эти возрастные маркеры метилирования. Если бы мы могли очистить клетку от этих меток, то теоретически мы могли бы вернуть её в молодое состояние.

И Хорват, и Яманака входят в число многих учёных, которых Altos Labs привлекла к работе над методом борьбы со старением.

В противовес теории эпигенетических часов существует конкурирующая всеобъемлющая теория, которая утверждает, что соматические мутации в ДНК являются основной причиной старения. Согласно этой идее, по мере размножения клеток естественным образом возникают мутации, и со временем эти мутации накапливаются, вызывая все ожидаемые признаки старения. В поддержку этой теории было обнаружено, что соматические мутации имеют тенденцию накапливаться линейно на протяжении всей жизни большинства видов млекопитающих. Другими словами, отслеживание соматических мутаций оказалось столь же эффективным способом измерения возраста.

В итоге перед исследователями встал вопрос «что было раньше — курица или яйцо?». Что появилось раньше? Соматические мутации или маркеры метилирования? И какова взаимосвязь между этими двумя процессами?

В новом исследовании эта взаимосвязь была изучена с помощью генетических данных более чем 9000 человек. Была обнаружена чёткая взаимосвязь между соматическими мутациями и метилированием ДНК. Настолько чёткая, что прогнозы возраста, сделанные с использованием любой из этих метрик, привели к схожим результатам.

Хотя можно доказать, что метилирование ДНК приводит к соматическим мутациям, исследователи отмечают, что эта модель не объясняет наблюдений, при которых мутации были обнаружены в участках генома с низким уровнем метилирования. Другими словами, локальная вероятность мутаций должна снижаться при гипометилировании, если метилирование является причиной мутаций. Но исследователи этого не наблюдали.

Здесь исследователи выдвигают свою радикальную теорию: мутации, возможно, являются первопричиной метилирования ДНК. В конечном счёте это означает, что борьба со старением, направленная на удаление маркеров метилирования из клеток, может быть бесполезной.

«Если соматические мутации являются основным фактором старения, а эпигенетические изменения просто отслеживают этот процесс, то обратить старение вспять будет гораздо сложнее, чем мы думали раньше, — говорит соавтор исследования Стивен Каммингс. — Это смещает наш фокус с рассмотрения старения как запрограммированного процесса на процесс, на который в значительной степени влияют случайные, накапливающиеся со временем изменения».

Сосредоточение на эпигенетическом восстановлении может быть сродни лечению симптома, а не причины, говорится в исследовании. Что это значит для многочисленных многомиллиардных проектов по борьбе со старением? Мы узнаем это достаточно скоро, когда такие компании, как Altos Labs, начнут проводить свои эксперименты в рамках клинических исследований. Конечно, на данный момент это всего лишь предположения, но не будет ли сюрпризом, если мы обнаружим, что обратить вспять такой фундаментальный биологический процесс, как старение, сложнее, чем мы думали?

Источник: New Atlas 02.02.2025